局灶节段性肾小球硬化患者需要做基因检测吗？

局灶节段性肾小球硬化（FSGS）并不是特定的疾病，而是一种病理改变。它既可以描述以原发性足细胞损伤为特征的疾病，也可以描述其它类型慢性肾脏疾病（CKD）中的继发病变。

FSGS 是成人肾病综合征常见的病理类型之一，我国 FSGS 约占肾活检总数的 3.3%-16%。FSGS 预后较差，是激素抵抗型肾病综合征（SRNS）常见的原因之一，有研究发现，如果蛋白尿持续不缓解，有 50% 的 FSGS 肾病综合征患者 5-10 年内将进展为终末期肾病（ESRD）。

分类

FSGS 主要分为原发性、继发性和遗传性三类。其中原发性是由肾脏本身的病变导致；继发性则是指有明确的病因，包括病毒（HIV）、药物和毒素（锂中毒）、肾组织减少（孤立肾）、肾缺血缺氧（高血压肾损害、肾动脉狭窄）、重度肥胖等。

足细胞损伤在 SRNS/FSGS 的发病机制中起着重要作用，这种损伤可能是由编码维持足细胞超微结构的关键蛋白质的基因突变引起的。由基因突变引起的 FSGS 被称作遗传性 FSGS。相同的基因突变个体可能表现为不同的表型，这表明修饰因素也会影响疾病表型。

致病基因

引起非综合性征 FSGS 的致病基因包括 NPHS1/2、CD2AP、MYO1E 或 PLCε1 等，这些基因突变引起的 FSGS 具有常染色体隐性遗传的特点，患者常于儿童时期发病。a-actinin-4、TRPC6 和 INF2 的突变则表现为常染色体显性遗传，患者多于成人期发病，一般无明显的肾病综合征表现。

某些蛋白质不仅在足细胞中表达，也表达于其他组织和细胞中。当编码这类蛋白的基因突变是，不仅会引起 FSGS，还会导致一系列临床综合征。

基因检测

对于遗传性 FSGS 来说，基因检测至关重要。除了协助临床诊断，增加我们对发病机制的认识，还可以指导治疗，使其更加个体化。但是由于基因检测费用较高、时间较长，因此临床上对于基因检测对象的选择较为慎重。

具有家族史的 FSGS 患者应进行基因检测。与散发性 FSGS 患者相比，家族性 FSGS 多数对激素和免疫抑制治疗反应差，预后差。目前已确定多种足细胞相关基因突变可导致家族性 FSGS。

早发儿童肾病综合征需要行基因检测。由于大部分肾病综合征患儿并不常规行肾活检，因此儿童中 FSGS 的发病率可能被低估，尤其是激素抵抗的患儿。

基因突变的概率与发病年龄成反比，在 FSGS 和 SRNS 的患者中，60%-100% 的 1 岁以内婴儿、40%-60% 的幼儿、25%-40% 的大龄儿童和 10%-25% 的青少年中发现致病性突变。基因检测可以为怀孕提供遗传咨询。在患有 SRNS 的儿童中，遗传性的概率很高，因此确定患儿的基因突变可以帮助父母决定新的怀孕计划。

目前散发性 FSGS 的成年人是否需要基因检测存在争议，因为通常突变的发生率非常低，但是基因检测仍然有很多好处。

绝大多数单基因型 FSGS 患者对激素无反应，因此，确定疾病的遗传原因一定程度上可避免大量激素的非必要应用，同时还可能发现对环孢素、辅酶 Q10 或维生素 B12 存在反应的有利突变，比如一些 COQ6、COQ2 和 COQ8B 突变的患者可能对辅酶 Q10 替代疗法有反应。

FSGS 肾移植术后复发风险高，首次肾移植后复发率约为 30%-40%，但遗传型 FSGS 的复发率仅仅不到 10%，因此基因检测可以预测 FSGS 移植患者的预后。

对于合并其它临床综合征表现的患者，也应进行基因检测。该类患者可能有肾外多系统受累，例如：皮肤病变、耳聋、神经系统异常、眼部异常、骨骼异常等。

测序方法

以往 Sanger 测序是基因诊断的「金标准」，因为它具有高度的特异性和敏感性。它被用于检测已知疾病基因的特定点突变或小的插入缺失（<5-10 bp）。但是当读取长度大于 1 kb 时，序列检测质量会下降，所以 Sanger 测序不能用于检测大的结构变异，只能根据发病年龄、遗传方式和临床病理表现，逐步筛选少数最常见的突变基因，其成本高、处理时间长，临床应用受到较大限制。

相比之下，高通量测序技术（NGS）能够以较低的成本快速分析大量 DNA。其中全外显子组测序（WES）与全基因组测序（WGS）提供了更全面的基因组评估，并为发现新的致病基因提供了可能。随着 NGS 费用的下降，未来 WES 和 WGS 可能将成为基因组诊断的首选方式。

随着越来越多的突变基因被发现，遗传因素在 FSGS 的发病机制中也受到了越来越多的重视，未来势必会有更多的目光放在 FSGS 的基因检测上。